Σύμφωνα με την ελληνική μυθολογία, ο Θησέας πέθανε στη Σκύρο όταν ο τοπικός βασιλιάς, Λυκόμαδες, τον πέταξε από ένα βράχο. Το νησί είναι επίσης γνωστό στους μύθους ως τόπος από όπου ο Αχιλλέας έφευγε για την Τροία αφού ο Οδυσσέας τον ανακάλυψε στο γήπεδο των Λυχομήδεων. Ο Νεοπτόλεμος, γιος του Αχιλλέα, προέρχεται από τη Σκύρο (ή τη Σκύρο, όπως μεταφράζεται μερικές φορές), όπως αναφέρει το έργο του Σοφοκλή, Φιλοκτήτη (γραμμή 239). Ένας μικρός κόλπος που ονομάζεται Αχίλι στην ανατολική ακτή του νησιού λέγεται ότι είναι ο τόπος από όπου έφυγε ο Αχιλλέας με τους Έλληνες ή μάλλον όπου ο Αχιλλέας προσγειώθηκε κατά τη διάρκεια ενός καταιγισμού που έπληξε τον ελληνικό στόλο μετά από μια αποτυχημένη αρχική αποστολή που κατέφυγε στην Μυσία.
Στο γ. 475 π.Χ., σύμφωνα με τον Θουκυδίδη (1.98), ο Κίμων νίκησε τους Δολοπείς (αρχικούς κατοίκους) και κατέκτησε ολόκληρο το νησί. Από εκείνη την ημερομηνία, οι Αθηναίοι άποικοι το αποικίζουν και έγινε μέρος της Αθηναϊκής Αυτοκρατορίας. Το νησί βρισκόταν στη στρατηγική εμπορική διαδρομή μεταξύ της Αττικής και της Μαύρης Θάλασσας (η Αθήνα εξαρτιόταν από τις προμήθειες σιτηρών που έφτανε μέσω του Hellespont). Ο Κίμων ισχυρίστηκε ότι βρήκε τα ερείπια του Θησέα και τα επέστρεψε στην Αθήνα.
Το 340 π.Χ. οι Μακεδόνες ανέλαβαν το νησί και την κυριαρχούσαν μέχρι το 192 π.Χ., όταν ο βασιλιάς Φίλιππος Β της Μακεδονίας και οι Ρωμαϊκές Ρεπουμπλικανικές δυνάμεις το αποκατέστησαν στην Αθήνα.
Μετά την Τέταρτη Σταυροφορία του 1202-1204, το νησί έγινε μέρος του τομέα της Γερεμίας Ghisi.
Ρούπερτ Μπρουκ, ο διάσημος Άγγλος ποιητής, είναι θαμμένος στη Σκύρο, αφού πέθανε επί ένα γαλλικό νοσοκομείο-πλοίο αγκυροβολημένο στα ανοικτά του νησιού στις 23 Απριλίου 1915, κατά τη διάρκεια του Πρώτου Παγκοσμίου Πολέμου Παρόντες στην κηδεία Μπρουκ το ίδιο απόγευμα, ήταν ο Patrick Shaw-Stewart και William Denis Browne.
Το 1941 ο ποιητής Πούλιτζερ, Karl Shapiro, έγραψε το ποίημα Σκύρος του Β ‘Παγκοσμίου Πολέμου, το οποίο έβαλε στη Σκύρο “γιατί ήταν ένας φόρος και ειρωνεία στον Rupert Brooke”.
Το 1963 ιδρύθηκε το Αρχαιολογικό Μουσείο της Σκύρου, με τα εγκαίνια να γίνονται 10 χρόνια αργότερα το 1973. Το Λαογραφικό Μουσείο Φαλτάιτς ιδρύθηκε το 1964 – ένα από τα πρώτα τοπικά μουσεία λαογραφίας που λειτουργούν στην Ελλάδα.